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t型淋巴瘤, 2020 CCO | 张清媛教授:外周T细胞淋巴瘤的治疗进展

作者:   来源:  热度:8  时间:2021-05-27






外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组异质性、侵袭性高的非霍奇金淋巴瘤(NHL),在欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤的10-15%左右,而我国为21.4%左右[1][2]。最常见的PTCLs亚型为外周T细胞

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组异质性、侵袭性高的非霍奇金淋巴瘤(NHL),在欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤的10-15%左右,而我国为21.4%左右[1][2]。最常见的PTCLs亚型为外周T细胞淋巴瘤非特指型PTCL-NOS、血管免疫母性T细胞淋巴瘤AITL和ALK+或ALK-系统性间变性大T细胞淋巴瘤sALCL[3]。PTCL-NOS在欧洲和北美最常见, 而中国更常见的是NKTCL[4][2]长久以来,这些亚型的治疗通常采用相似的含蒽环类的一线联合化疗方案,即CHOP或CHOP样方案[5]。然而,含蒽环类药物的治疗方案完全缓解率(CR)、无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)较低。即使是预后较好的ALK+sALCL,高龄(>40岁)和不良预后因素(IPI≥2)患者的5年OSletter-spacing: 0.544px;font-size: 12px;">[4]

初治外周T细胞淋巴瘤(PTCL)治疗现状及突破2020年欧洲血液学年会EHA上一篇口头报告,汇报了北欧淋巴瘤流行病学小组:251例局限性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者经CHOP(或CHOP样)治疗的预后分析。局限性PTCL患者CHOP治疗以6-8个周期为主,除ALCL,ALK+阳性患者预后较好外,其余亚型使用传统CHOP化疗时的OS和PFS较十年前并未有太大改善[6]。德国一项前瞻性NHL研究对比了CHOEP和CHOP方案,结果表明CHOEP显著改善ALK+ ALCL患者的3年EFS,但对其他亚型患者无显著获益[7]。这些都表明PTCL患者中仍存在较高的尚未满足的治疗需求。系统性间变性大细胞淋巴瘤中普遍存在CD30表达,并且CD30表达是其特异性表现。在非系统性间变性大细胞淋巴瘤亚型中,CD30的表达情况存在差异,估计范围不等,外周T细胞淋巴瘤非特指型中大约为 58%~64%,血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤中为43%~63%,成人T细胞白血病/淋巴瘤中为55%,肠病相关T细胞淋巴瘤中为0~100%[8][9]

维布妥昔单抗是一种抗体-药物偶联物,由一种抗CD30单克隆抗体通过蛋白酶切割型连接键与一种微管破坏剂(单甲基澳瑞他汀E)偶联而成。ECHELON-2是一项双盲、双模拟、随机、安慰剂对照、活性药物比较的Ⅲ期研究。旨在比较维布妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松(A+CHP)方案与环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(CHOP)方案用于治疗初治CD30阳性外周T细胞淋巴瘤的疗效和安全性。总共纳入来自17个国家的452名患者,随机分为A+CHP组(n=226)和CHOP组(n=226)。中位随访36.2个月后,与CHOP相比,A+CHP显著改善了中位PFS(48.2 vs 20.8个月;HR 0.71 [95% CI 0.54-0.93];p=0.0110),与CHOP组相比,A+CHP组发生PFS事件的风险降低了29%。对于CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者而言,使用A+CHP进行一线治疗优于 CHOP,可以显著改善无进展生存期和总生存期,并且具有可控的安全性特征[10]

复发/难治性PTCL患者的治疗

外周T细胞淋巴瘤由于其侵袭性非常高,患者很容易进入到复发难治阶段,除ALCL ALK +外,各PTCL亚型难治/复发患者的结果没有差异,存活率都很低[11]。随着靶向、分子、细胞治疗的不断开展,带给了临床更多的治疗选择。

维布妥昔单抗

一项二期临床研究评估维布妥昔单抗治疗复发难治性系统性ALCL的长期治疗效果,总体患者的预估5年OS为60%、中位OS未达到,预估5年PFS为39%,中位PFS为20个月[12]。法国一项前瞻性、观察性研究最终分析(ODICE研究),评估了霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者常规诊疗中接受BV治疗情况,其中BV治疗不同PTCL亚型的中位周期数为4-7线,ORR为37%~71%,中位PFS为3.6~8.4个月[13]

ALCANZA是一项国际性的、开放标签的、随机的3期临床试验,旨在比较维布妥昔单抗与医生选择的标准治疗(PC)——甲氨蝶呤或贝沙罗汀,对曾接受过治疗的MF或pcALCL的疗效。研究结果显示在中位随访时间为22.9个月中,维布妥昔单抗疗效优于PC。显著改善持续至少4个月的客观缓解率(ORR4)(56% vs 13%;P<0.0001),显著提高CR率(16% vs 2%),显著延长PFS(中位16.7个月vs 3.5个月;HR=0.270,95% CI: 0.169-0.430)[14]

Tipifarnib

AITL和PTCL患者分别有50%和35% CXCL12:CXCR4高表达,这类患者接受标准护理治疗预后较差,Tipifarnib是一种法尼基转移酶FT抑制剂,可以下调CXCL12表达。一项2期、多中心、单臂、开放标签研究,分为两个阶段,旨在评估Tipifarnib 治疗AITL患者中的疗效、安全性和生物标志物。研究共分析了26名AITL患者,20名患者接受了疗效评估,5名CR,5名PR,ORR为50%(PPS分析),临床获益率为65%(PPS分析)[15]

ALK激酶抑制剂

2020EHA上发表了一项中国研究,旨在评估ALK抑制剂(克唑替尼/阿来替尼/色瑞替尼)±长春花碱VBL治疗儿童R/R ALK+ALCL的有效性和安全性。ALK抑制剂单药治疗(n=6):ORR为83.3%,均为CR,CR平均持续时间为6.9(0-17)个月。ALK抑制剂+VBL(n=13):ORR为100%,均为CR ,CR平均持续时间为13.3(3-23)个月,显示了良好的有效性[16]

HDACi抑制剂

目前批准上市用于治疗PTCL的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)有罗米地辛、西达本胺、伏立诺他、贝利司他。在一项关键2期临床研究中,罗米地辛治疗复发难治PTCL患者,ORR为25%,CR15%[17];在贝利司他的2期研究中,治疗复发难治PTCL的ORR 26%,CR 11%[18];西达本胺相对于其他药物生存获益更优,中位OS可以达到21.4个月[19]。此外,除了单药用法,还可以考虑联合用药,可很大程度提高患者的生存,比如罗米地辛联合普拉曲沙,ORR可以达到71%,罗米地辛联合5-氮杂胞苷,ORR可以达到73%,带给了临床新的用药选择方案[20]

移植选择

PTCL患者在一线治疗缓解后是否选择移植?自体移植还是异基因移植?ALK阳性ALCL高危国际预后指数(IPI )患者及其它类型有条件患者,可在一线治疗缓解后接受大剂量化疗联合ASCT巩固,但目前?前瞻性大样本量研究证实该结论。部分PTCL(如肝脾T细胞淋巴瘤)预后极差,可以选择一线异基因造血干细胞移植(allo-SCT)巩固,但也缺乏大样本量研究数据支持[3]

一项瑞典研究统计了2000年-2009年共755例患者,其中移植组对比未移植组,5年PFS 41% vs 20%,5年OS 48% vs 26%[21],这项研究是迄今为止报道的真实世界中最大的PTCL研究,它提供了在注册临床试验范围之外的PTCL结果的重要信息,给临床一定的参考。

PTCL患者移植后是否需要巩固治疗,也是目前争议比较大的议题,一项多中心II期试验,评估在新诊断为CD30表达PTCL的患者中,在BV- CHP中添加依托泊苷后接受自体干细胞移植,并接受 BV巩固治疗的安全性和有效性。共入组28例患者,ORR 95%,CR 90%[22],目前研究仍在进行中,我们可以期待长期的生存数据产生。

参考文献

[1] James O. Armitage . Am J Hematol. 2017;92:706–715.

[2] 李小秋等.中国淋巴瘤亚型分布:国内多中心性病例10002 例分析.诊断学理论与实际.2012;11(2):111-115

[3] 中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南2019版

[4] Vose ,et al.Journal of Clinical Oncology. 2008;26(25):4124-4130

[5] Horwitz S et al. Lancet Oncol 2019;393:229–240

[6] Al-Mashhadi AL,et al. European Hematology Association 25th Virtual.2020.Oral S235

[7] Schmitz N, et al. Blood. 2010;116:3418-3425

[8] Bossard C, Dobay MP, Parrens M, et al. Immunohistochemistry as a valuable tool to assess CD30 expression in peripheral T-cell lymphomas: high correlation with mRNA levels. Blood 2014;124(19): 2983–6.

[9] Sabattini E, Pizzi M, Tabanelli V, et al. CD30 expression in peripheral T-cell lymphomas. Haematologica 2013; 98(8): e81–2.

[10] J.M. Connors etc. Lancet 2019;393:229-40

[11] Bellei M, et al. Haematologica. 2018;103:1191-1197

[12] Pro B, et al. Blood 2017;130(25);2709–17

[13] Sibon D. et al.European Hematology Association 25th Virtual.2020. Poster EP1153

[14] S.M. Horwitz et al. 15th International Conference on Malignant Lymphoma. Abstract #232

[15] Witzig T,et al. European Hematology Association 25th Virtual.2020.Poster EP1204.

[16] Zhang WQ,et al. European Hematology Association 25th Virtual.2020.Poster EP1205

[17] Coiffier B, et al. J Clin Oncol 2012;30:631–6; 2. Coiffier B, et al. J Hematol Oncol 2014;7:11

[18] O’Connor OA, et al. J Clin Oncol 2015;33:2492–9

[19] Yuan-Kai, et al. Annals of Oncology (2015): 26(8):1766-71

[20] O'Connor OA, et al. Presented at the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 2019, June 2019. Abstract # 7565

[21] Fredrik Ellin, et al. Real-world data on prognostic factors and treatment in peripheral T-cell lymphomas: a study from the Swedish Lymphoma Registry. Blood. 2014 Sep 4;124(10):1570-7

[22] Herrera et al, ASH 2019 abst 4023

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导语

敲黑板!《NCCN肿瘤学临床实践指南:T细胞淋巴瘤》(2021.V1)版更新了。

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是来源于成熟T/NK细胞的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一大类,在西方国家PTCL占NHL的5%-10%,在亚洲和南美国家则更高,达15%-20%[1]

最近,我们熟知且常用的《NCCN肿瘤学临床实践指南:T细胞淋巴瘤》更新到了2021.V1版本,其中PTCL诊疗部分也有更新[2]。下面我们就来划重点!

一.诊断内容主要有一处更新

2021.V1版指南与2020.V1版相比,PTCL诊断部分的更新内容主要是

在有助于诊断但非必须的“检查项目”中增加一条:鼓励采用血清学或其他方法评估人类T淋巴细胞白血病病毒1/2型(HTLV-1/2),因其结果会影响治疗,即对HTLV-1/2的评估删去了针对“危险人群”的限定。

标志物检测未更新,不过作为疾病诊断/分型非常关键的内容,依然值得一看:

  1. 免疫组织化学(IHC)分析的标志物可能包括:CD20、CD3、CD10、BCL6、Ki-67、CD5、CD30、CD2、CD4、CD8、CD7、CD56、CD21、CD23、EBER-ISH、TCRβ、TCRδ、PD1/CD279、ALK、TP63;

  2. 流式细胞术分析的标志物可能包括kappa/lambda、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20、CD30、CD4、CD8、CD7、CD2;TCRαβ、TCR?δ[1]

CD30是PTCL诊断的重要一员。近年来,CD30从众多潜在治疗靶点中脱颖而出,并且随着2020年CD30靶向的抗体偶联药物维布妥昔单抗在中国获批上市,CD30和CD30阳性淋巴瘤在该领域呈现出很高的热度!

二.治疗更新主要是治疗方案及影像学指导的治疗后疾病再分期

PTCL亚型不同,治疗路径也不同。如下图所示,PTCL亚型中的ALK+间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的治疗路径与其他各亚型(包括包括ALK-ALCL、PTCL NOS、AITL、EATL、MEITL、Nodal PTCL TFH、FTCL)有所不同。

AITL,血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤;ALCL,,间变性大细胞淋巴瘤;EATL,肠病相关T细胞淋巴瘤;MEITL,单形性亲上皮性肠道T细胞 淋巴瘤;Nodal PTCL TFH,具有滤泡辅助性 T 细胞表型的结内外周T细胞淋巴瘤;FTCL,滤泡性T细胞淋巴瘤

图1 ALK阳性ALCL的治疗路径与其他PTCL亚型不同

  1. 该新版指南中,对ALK+ ALCL治疗上的更新体现在初始治疗后

    将“一线治疗后影像学检查”更新为:一线治疗3–4个周期后使用PET/CT(首选)或胸/腹/盆腔(C/A/P)增强CT扫描进行再分期。即更加强调临床中要进行再分期,以及何时进行再分期,同时也推荐PET/CT是首选影像学检查方法。

  2. 除ALK+ ALCL外的其他PTCL亚型的治疗的更新,有一处与上述ALK+ ALCL的更新一样:

    另一处是:在“治疗结束时再分期”时,将分期所依据的检查”PET/CT”更新为”首选PET/CT”。

  3. 疾病复发难治时的治疗更新主要是

    在PTCL亚型(PTCL-NOS;EATL;MEITL;Nodal PTCL,TFH;FTCL)的二线治疗(拟行移植)及后续治疗方案中,“DHAP+铂类”方案中添加奥沙利铂作为顺铂的替代选择;“ESHAP(依托泊苷、甲基泼尼松龙、阿糖胞苷)+铂类”方案中添加奥沙利铂作为顺铂的替代选择。这两项均为2A类推荐。在AITL和ALCL的二线治疗(拟行移植)及后续治疗中也是如此。

    另外,有两处脚注增加了说明,包括对进行异基因HCT和预防感染的说明。

三.从整体治疗路径看现有推荐

由于治疗中影像学检查,药物推荐等有更新,PTCL治疗路径都有了细微调整。

01对于ALK+ ALCL,一线治疗的推荐是

  1. Ⅰ、Ⅱ期ALK+ ALCL患者,标准一线治疗方案为多药化疗6周期 ± 受累部位放疗(ISRT),或者多药化疗3~4周期+ISRT。

  2. Ⅲ-Ⅳ期ALK+ ALCL 患者,推荐多药化疗6周期(图2)。

  3. 初始治疗后,通过影像学检查判断疾病状态,并做出应对。

图2 ALK+ ALCL的治疗路径

02对于除ALK+ ALCL的其他亚型,一线治疗包括

  1. 首选推荐参加临床试验。

  2. 在缺乏合适临床试验的情况下,推荐多药化疗6周期 ± ISRT(图3)。

  3. 初始治疗后影像学评估疾病状况,根据疾病状态决定后续应对方法,可能是观察,也可能是再治疗+再评估等。

图3 ALK- ALCL等PTCL亚型的治疗路径

03二线和后续治疗方案推荐

此处特别介绍复发/难治性ALCL的二线和后续治疗,因为对该疾病优先推荐的药物注射用维布妥昔单抗(图4)于2020年在中国获批上市对于中国医生,这是需要更新的知识点!

2020年,注射用维布妥昔单抗在我国获批,用于治疗CD30阳性的复发或难治性系统性ALCL(sALCL)和复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)成人患者,其有效性和安全性已在三个关键研究和较多真实世界研究中得到验证。

SG035-0004研究显示,在58例R/R sALCL患者中,维布妥昔单抗治疗的客观缓解率(ORR)达86%,5年OS率为60%。SG035-0003研究提示,维布妥昔单抗治疗ASCT后R/R cHL患者的ORR高达75%,完全缓解(CR)率为33%。C25007研究表明,在60例既往至少接受一次化疗方案且开始维布妥昔单抗治疗时不适合进行干细胞移植或多药化疗的R/R cHL患者中,维布妥昔单抗治疗的ORR达50%[3]

图4 ALCL的二线和后续治疗方案

关于疾病复发难治后的系统性治疗的详细阐述,我们还是回到2020.V1版指南,在此版指南中提到,应基于患者的年龄、体能状态、供体可用性、药物的不良反应和治疗目标选择二线全身治疗方案(单药 vs 联合方案)。例如,对于打算立即接受移植的患者,如果考虑大剂量化疗加自体造血干细胞解救(HDT/ASCR),移植前通常首选联合化疗。对于准备接受异基因SCT的患者,当找到合适供者时,也可首选联合化疗。不过对于许多打算接受异基因SCT的患者,需要维持缓解直至找到合适的供者,可能更合适使用单药“桥接”移植[4]

参考文献

[1] Mulvey E, Ruan J. Biomarker-driven management strategies for peripheral T cell lymphoma[J]. J Hematol Oncol. 2020 May 24;13(1):59.

[2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:T-Cell Lymphomas(Version 1.2021).

[3] 注射用维布妥昔单抗说明书.

[4] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:T-Cell Lymphomas(Version 1.2020).

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外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一种非霍奇金淋巴瘤(NHL),在欧美国家较为少见,仅占所有NHL病例的约6%-10%;但在亚洲国家更多见,约占所有淋巴瘤的21.4%。2021年4月16-18日,中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会于成都成功召开,特别邀请国内外知名专家对淋巴细胞疾病相关话题做精彩演讲。值此之际,医脉通特邀吉林大学白求恩第一医院白鸥教授接受采访,分享PTCL的研究进展。

医脉通:近年来,外周T细胞淋巴瘤的分子分型相关研究取得较大突破。能否请您介绍一下分子分型的确定对外周T细胞淋巴瘤的诊治有何意义?

白鸥教授

淋巴瘤的分子分型对淋巴瘤的分子亚型分类和治疗方案选择具有一定的指导作用,特别是在PTCL中可以进一步判断出滤泡辅助T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤等亚型。此外目前大部分病理中心也对T细胞淋巴瘤进行表面标志物的检测,如判定CD30的表达程度,这样可更好的补充病理分型,指导后续靶向治疗的精准选择。

医脉通:能否请您介绍一下近期外周T细胞淋巴瘤的治疗,尤其是一线治疗当中有哪些值得关注的研究进展?

白鸥教授

在30多种PTCL中,较为重要的亚型包括PTCL-非特指型、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤(包括ALK阳性和阴性)以及NK/T细胞淋巴瘤,这几种类型的淋巴瘤占所有PTCL的70%以上,是重点研究对象。在以上类型的PTCL中,靶向药物的应用是目前重要的临床进展,主要包括与肿瘤细胞表面抗原相结合的特异性单克隆抗体和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)两大类。

与表面抗原相结合的特异性单抗包括CD30单克隆抗体维布妥昔单抗(BV)、CD52单克隆抗体阿伦单抗(alemtuzumab)、抑制叶酸合成的药物普拉曲沙(pralatrexate)。目前,NCCN指南推荐一线到二线的CD30阳性淋巴瘤患者在化疗的基础上联合BV治疗。ECHELON研究结果表明,与标准的CHOP方案相比,化疗联合BV方案改善了患者的总体生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、完全缓解(CR)率和部分缓解(PR)率,降低了疾病进展及死亡的风险。

HDACi包括罗米地辛和西达本胺。吉林大学白求恩第一医院目前正在探索一线经CHOP/CHOP样方案治疗后联合西达本胺及后续应用西达本胺进行维持治疗的疗效,期待部分PTCL患者的临床疗效可以获得改善。

医脉通:外周T细胞淋巴瘤患者一线治疗缓解后是否需要造血干细胞移植,是选择自体移植还是异基因移植目前仍存在争议,对此您有何看法?

白鸥教授

这个问题目前仍存在较多争议。既往在诱导治疗后,对于">靶向治疗也可使部分患者获益。因此目前没有确切结论,各个中心均在积极探索中。

另外,造血干细胞移植应该选择ASCT还是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)?研究显示,在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者以及PTCL患者中,allo-HSCT的疗效没有明显优于ASCT。此外,allo-HSCT是一种高技术含量、极高危患者适用的治疗方法,因此,在临床中仍需医生根据患者情况进行个体化治疗选择,且在临床中还需要更大规模的临床研究来进一步探索。

白鸥 教授

  • 吉林大学白求恩第一医院血液科副主任
  • 吉林大学白求恩第一医院淋巴瘤专病联盟负责人
  • 中华医学会血液学分会第11届委员会淋巴细胞疾病学组委员
  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)第三届理事
  • 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
  • CSCO中国抗淋巴瘤联盟(UCLI)常委
  • 中国抗癌协会第5届肿瘤临床化疗专业委员会常委
  • 中国老年医学学会血液学分会第一届委员会常委
  • 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委
  • CSCO中国抗白血病联盟(UCLI)委员

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