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绒毛膜癌, 抗癌日专题 | 向阳教授:重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗(下)

作者:   来源:  热度:10  时间:2021-05-26






向阳教授北京协和医院妇科肿瘤中心妇科恶性肿瘤是危害妇女健康的重要疾患之一,根据WHO的报道,宫颈癌的发病率和死亡率均最高,卵巢癌虽发病率不是很高,但死亡率相当高。对

向阳教授

北京协和医院妇科肿瘤中心

妇科恶性肿瘤是危害妇女健康的重要疾患之一,根据WHO的报道,宫颈癌的发病率和死亡率均最高,卵巢癌虽发病率不是很高,但死亡率相当高。对于妇科肿瘤,传统多采用手术、化疗和放疗为主的综合治疗,部分患者可以获得较好的治疗效果。

本期【每周一课】抗癌日专题,继续由北京协和医院妇科肿瘤中心向阳教授就重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗进行分享与探讨。

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腹腔镜宫颈癌手术的思考

是放弃还是改良?面临挑战应该是查找原因、改进操作步骤、进行高级别证据的临床试验,以证明微创手术同样可应用于选择性宫颈癌的治疗,否则对于宫颈癌只能放弃这一手术路径。

中华医学会妇科肿瘤分会马丁教授牵头做了一项前瞻性非随机对照研究, 对宫颈癌手术进行改良,术中不应用举宫杯,切除阴道不在腹腔镜气腹下进行,保证无瘤。

宫颈癌的手术包括两部分,一部分是淋巴结切除,另一部分是广泛子宫切除。从淋巴结切除开始就要注意无瘤,做到整块切除,不要撕裂,无切割,不挤压,做好隔离。淋巴结切除从髂内到髂外,从髂外到闭孔,进行髂总深淋巴结切除时要特别小心,避免髂内静脉、腰骶干、坐骨神经的损伤。宫颈癌手术最常见的并发症是输尿管瘘,肠瘘、大出血也有,但是不常见。如果静脉分支较粗,可以用血管夹,更加的安全与放心。子宫动脉不要急着断掉,可以保持张力,对后续处理有益。

输尿管隧道的处理是宫颈癌手术中最关键的步骤,输尿管的后方及侧方都是静脉丛,子宫深静脉有很多属支,包括膀胱浅静脉、膀胱中静脉、膀胱深静脉、阴道静脉,每个静脉出血都可能会像泉涌一样,因此对输尿管的解剖,要做到精准掌握,仔细处理。所谓的隧道,其实就是周围的结缔组织和血管包绕,要找到间隙,不要过于靠近阴道和宫旁,一定有无血管区,把输尿管游离开来,如果输尿管不游离开,就无法切除宫旁组织。直肠的游离较输尿管游离简单,游离下腹下神经,处理骶主韧带,进一步游离直肠,寻找直肠阴道间隙,也不要过于靠近阴道,充分游离直肠,切除骶主韧带就会变得简单。切除子宫时,用环扎带勒紧子宫,于远端切掉子宫,还可以经阴式切除子宫,再缝合阴道残端。

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关于化疗

化疗是针对妇科恶性肿瘤的治疗手段,必须在组织学确诊为恶性肿瘤的前提下才能实施化疗,除非特别类型的肿瘤(如妊娠滋养细胞肿瘤)。

★化疗的种类:

1、 根治性化疗:对化疗高度敏感的妇科恶性肿瘤(如妊娠滋养细胞肿瘤和卵巢恶性生殖细胞肿瘤);

2、 辅助化疗:大多用于手术后,用于消灭残留的微小肿瘤或者亚临床肿瘤,达到缓解,延缓复发,提高生存,如卵巢上皮性癌的患者在肿瘤细胞减灭术后接受化疗;

3、 新辅助化疗:手术或放疗前缩小肿瘤体积,为后续治疗创造条件,如卵巢上皮性癌在肿瘤细胞减灭术前进行的化疗;

4、 巩固行化疗:肿瘤达到临床或病理完全缓解后的补充治疗,目的是强化疗效,预防复发;

5、 姑息性化疗:主要用于复发肿瘤的治疗,目的是控制肿瘤生长,改善生活质量,延长生存。

★化疗的适应证和禁忌证

适应证:

1、 对化疗敏感、通过化疗可期望治愈的妇科恶性肿瘤,如恶性滋养细胞肿瘤、部分生殖道恶性生殖细胞肿瘤等;

2、 有化疗指征,需采用包括化疗在内的综合治疗,以期提高治疗效果,预防减缓复发的妇科恶性肿瘤患者,手术前后需辅助化疗者,如卵巢上皮癌;

3、 已无手术和放疗指征的晚期肿瘤患者,或术后、放疗后复发转移患者,姑息治疗和改善生活质量或延长生存。

禁忌证:

1、 骨髓储备不足;

2、 中、重度肝肾功能异常者(轻度异常者慎用);

3、 心功能障碍者,不选用蒽环类抗癌药物;

4、 全身一般情况衰竭者;

5、 有严重感染者;

6、 精神病患者不能合作者;

7、 过敏体质者应慎用,对所用抗癌药过敏者忌用;

8、 妊娠合并肿瘤需视孕周、肿瘤性质和所需化疗药物等情况而定。

★化疗药物的选择和实施

抗癌药物的分类及妇科常用抗癌药物:烷化剂(Alkylating  Agents)、抗代谢药(Antimetabolites)、抗癌类抗生素(Anticancerous  Antibiaties)、植物碱类(Plant  Alkaloids)、杂类(Miscellaneous)、激素类(Hormones)。

化疗方案选择:原则为首选疗效肯定而毒副反应轻者;建议经RCT证实或FIGO/NCCN推荐方案,无诊治规范者,鼓励GCP。

化疗用药原则:1、所用药物需单独应用时确有效果,或已经验证联合有效;2、选用的药物抗癌机制/或作用靶点应用不同;3、每种药物的毒副作用不完全相同,避免毒性叠加。

★化疗方案的选择和实施

1、 剂量:剂量多根据RCT等大量实践制定,不能随意增减剂量;

2、 化疗间隔:根据不同肿瘤生物学特征和药物反应而定,不能随意缩短或延长;

3、 药物浓度和配伍:严格按照药物说明书进行,保证药物稳定性,减少毒副反应;

4、 正确的给药顺序、速度和时间:根据细胞周期、药物作用机制、毒副反应决定输注顺序和速度。

★化疗效果评估和毒副反应监测

化疗前: 1、核对诊断:组织病理学确诊(GTD除外)。2、患者一般状况评估:一般采用COG(美国东部肿瘤协作组)评分,需ECOG≤3。3、详细病史和体格及专科检查。4、必要的血清肿瘤标志物监测。5、影像学检查评估。6、全身脏器功能评估,特殊药物需重点评估特定的脏器功能。

化疗间期:1、监测血常规、肝肾功能;2、记录化疗副反应。III度以上的副反应需要医疗干预;3、因严重不良反应导致下一疗程延期者,需下调化疗药物剂量;4、每疗程前核对所有检查及肿瘤标记物;5、每2至3个疗程全面评估化疗疗效、药物毒副反应程度,决定后续治疗方案或決定何时终止治疗。

化疗中:1、合理使用止吐、预防过敏等辅助药物;2、铂类药物充分水化;3、生命体征监测,警惕过敏反应;4、化疗静脉通道的建立,多疗程化疗建议埋置经外周深静脉导管(PICC);5、防止药物渗漏,一旦发生尽早处理。

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关于靶向和免疫治疗

靶向治疗是一种新兴的肿瘤治疗方式,是在分子水平上,应用针对明确生物标记物设计的药物,更有针对性的杀伤肿瘤细胞,其中的部分药物在妇科肿瘤中也取得了一定效果。

免疫治疗也在妇科恶性肿瘤开始了应用。目前在肿瘤领域应用的免疫治疗包括多种方案,如细胞免疫治疗、抗体/细胞因子免疫治疗和肿瘤疫苗等。目前临床研究较多为免疫检查点抑制剂,如细毒T淋巴细胞相关抗原4( cytotoxic T lymphocyte-associated proteIn4,CTLA-4)、程序性死亡受体-1( programmed cell death protein1,PD-1)以及其配体( programmed cell death1 ligand1,PD-L1)的抑制剂。

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既往卵巢癌的治疗模式及挑战

既往卵巢癌的治疗模式:手术+化疗、手术+化疗,化疗,化疗……随复发次数增加,PFS&PFI逐渐缩短,铂敏感最终转变成铂耐药,并且化疗累积毒性随每个周期增加;卵巢癌三个70%:70%确诊时处于晚期,70%在一线治疗达到临床缓解后2年内复发,70%生存期不超过5年。卵巢癌独特的基因突变特征,为PARPi的靶向治疗提供机会,卵巢癌患者中,约15%存在胚系BRCA突变,约25%存在肿瘤BRCA突变(包括胚系+体系)。

PARP抑制剂是最成功的维持治疗方案,目前已经广泛应用于卵巢癌的维持治疗。

PARPi在卵巢癌中的应用不断向前推进,覆盖更广泛人群。PARPi已贯穿卵巢癌治疗的每个阶段,彻底改变了卵巢癌的治疗模式。

基于PRIMA、SOLO1、PAOLA-1研究结果,2020年NCCN指南将PARPi纳入卵巢癌一线维持治疗。

NCCN指南推荐,PARPi是PSR卵巢癌维持治疗的标准方案。

免疫治疗是目前研究的热点,为晚期肿瘤患者提供治疗新选择。

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肿瘤免疫治疗的分类

谁来决定T细胞的活化幅度和质量,取决于活化信号和抑制信号之间的平衡,协同抑制信号控制免疫反应在一定的范围内,被称为抑制性免疫检查点,免疫刹车,防治对机体健康组织的损伤。

免疫检查点抑制剂抗肿瘤的原理:CTLA-4抑制剂作用于T细胞初始阶段,影响T细胞的攒齐活化阶段;PD-1/L1抑制剂作用于T细胞效应阶段,限制T细胞在验证缓解中的免疫应答。

PD-1/ PD -L1抑制剂的作用机制:特异性抗PD-1或PD-L1单抗可以与PD-1或PD-L1特异性结合;对PD-L1/PD-1通路进行阻断,减少免疫负性调节作用,促进CD4+T细胞和CD8+T细胞增殖,启动抗CD8+T细胞毒性杀伤溶解作用的能力。

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免疫检查点抑制剂在妇科肿瘤中的获批情况

如何提高免疫治疗妇科恶性肿瘤的疗效——精准筛查获益人群。通过肿瘤免疫标志物,筛选免疫治疗获益的优势人群。

妇科肿瘤的MSI-H/dMMR患者:子宫内膜癌中MSI-H/dMMR患者比例相对较高,但卵巢癌、宫颈癌MSI-H/dMMR比例相对较低。

肿瘤患者TMB越高,患者免疫治疗疗效越好。

如何提高免疫治疗妇科恶性肿瘤的疗效——联合其他药物。免疫治疗妇科肿瘤的发展方向,联合化疗/放疗、免疫检查点抑制剂、抗血管生产药物、PARP抑制剂。

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妇科恶性肿瘤靶向及免疫治疗的未来

1、联合治疗:联合传统治疗方法化疗/放疗、联合靶向治疗、贝伐单抗、PARP抑制剂。

2、精准治疗:根据疗效预测标志物确定获益人群,逆转原发与获得性耐药。

3、平衡利弊:临床疗效vs不良反应,临床获益vs费用。

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小结

1、强调遵循指南与规范、根据不同的肿瘤类型与期别选择合适的治疗方法,肿瘤治疗应将患者的治疗有效性与安全性放在首位,任何以牺牲患者利益为代价的手段都是不可取的;

2、无论初次手术还是复发后手术,卵巢癌患者手术R0切除是决定预后最重要的因素;

3、无瘤观念及无瘤操作是微创手术的生命线,否则微创将给患者带来巨创并危及生命。宫颈癌微创手术的安全性,在获得新的高级别证据之前,需引起高度重视;

4、靶向及免疫治疗等新的治疗方法出现,给部分难治性患者带来了希望,但患者的选择及药物的应用还需进一步规范。

专家介绍

向阳教授北京协和医院妇科肿瘤中心

现任中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科肿瘤妇科中心主任兼妇产科学系副主任、教授、博士研究生导师。担任国际滋养细胞肿瘤学会执行委员及第18届执行主席,中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员,中华医学会妇产科学分会委员,中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委,北京医学会妇科肿瘤分会主任委员,北京医学会妇产科分会副主任委员,北京医师协会妇产科分会副会长,卫生部高级技术职称评定专家委员会委员,《中国妇产科临床杂志》副主编,《中国医学论坛报》妇科肿瘤特约主任编委,《国外医学妇产科分册》、《中国实用妇科与产科杂志》常务编委,《中华妇产科杂志》、《现代妇产科进展》、《中国医刊》等杂志编委。主要致力于妇科肿瘤与妇产科遗传的临床及实验研究,对妇产科疑难杂症的诊断与治疗具有丰富的临床经验,尤其对滋养细胞肿瘤的诊断与治疗有独特的见解并取得重要成绩。擅长各种类型的妇科手术,包括腹腔镜下子宫肌瘤剔除术、全子宫切除术以及妇科恶性肿瘤的清扫手术。并相继获得多项国家自然科学基金,国家十五公关项目、国家十一五支撑计划、国家教委,卫生部及医科院科研基金资助。关于“阴道超声在妇产科的应用”及“耐药与危重绒癌病例治疗的研究”分别于1998年及2000年获得北京市科学技术进步二等奖。关于“产前诊断新技术的系列研究与临床应用”于2005年获得中华医学科技二等奖。“协和医师答疑丛书”获得2006年国家科技进步二等奖。“滋养细胞耐药的基础与临床研究”获得2007年中华医学科技三等奖。“滋养细胞肿瘤综合诊治技术的研究与推广应用”获得2017年北京市科技进步二等奖、2017年国家教委科技进步二等奖等。1999年被评为卫生部优秀青年科技人才。曾被卫生部共青团中央授予1999年-2000年度“全国卫生系统青年岗位能手”。于2004年获得由人事部等七部委授予的“首批新世纪百千万人才工程国家级人选”称号。享受政府特殊津贴。近30年来,在国内外学术刊物共发表论文500余篇,其中SCI论文100余篇。主编及参与编写医学著作数十部 。

责任编辑:徐圣洁

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向阳教授

北京协和医院妇科肿瘤中心

妇科恶性肿瘤是危害妇女健康的重要疾患之一,根据WHO的报道,宫颈癌的发病率和死亡率均最高,卵巢癌虽发病率不是很高,但死亡率相当高。对于妇科肿瘤,传统多采用手术、化疗和放疗为主的综合治疗,部分患者可以获得较好的治疗效果。

本期【每周一课】抗癌日专题,继续由北京协和医院妇科肿瘤中心向阳教授就重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗进行分享与探讨。

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复发性卵巢癌的手术治疗现状

满意的肿瘤细胞减灭术是原发性卵巢癌的标准治疗方案,成功的手术会提高中位PFS以及OS,在复发性卵巢癌的治疗中,手术的角色与地位一直存在争议。

GOG213一项关于OS及PFS、手术VS非手术的研究显示,针对铂敏感复发性卵巢癌患者,再次减瘤术未改善OS和PFS。

另一项关于复发性卵巢癌再次减瘤术对比化疗能否改善生存的研究显示,铂敏感复发卵巢癌术后加化疗和单纯化疗相比无生存获益。

2020年ASCO AGO DESKTOP III研究,评价二次肿瘤减灭术在复发性卵巢癌治疗中的作用的随机、对照、III期研究,纳入407例接受含铂方案化疗大于等于6个月、AGO评分阳性的卵巢癌患者随机分配至二线化疗前手术组和直接化疗组,入组标准是第一次铂敏感复发的卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者,AGO评分阳性,PS ECOG0,原发肿瘤术后无残留病灶,无影像学提示的无法手术切除的转移灶。

数据截止至2020年1月17日,大部分患者为高级别浆液性卵巢癌,几乎所有患者接受过初始含铂化疗,75%的患者无铂间期超过12个月。手术情况:RO切除率74.2%,中位手术时间约4小时,4.2%的患者永久造瘘,3.7%的患者暂时性造瘘,再手术率3.7%,1例患者围手术期死亡。

AGO DESKTOP III研究最终分析:手术组中位PFS 18.4个月,相比未手术组,延长 PFS 4.4个月, 降低34%复发风险;手术组中位OS 53.7个月,相比未手术组延长 OS 7.7个月,降低死亡风险25%。

AGO DESKTOP III研究最终分析亚组人群OS:手术达到RO组的中位OS 61.9个月,对比于手术非RO组,延长OS 33.1个月,降低死亡风险60%(P0.001),手术非RO组比未手术组无获益,OS甚至更短。

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AGO DESKTOP III 研究结论和启示

1、 DESKTOP III是第一项在复发性卵巢癌减瘤术中显示OS获益的前瞻性随机临床研究;

2、 无铂间期>6个月,AGO评分阳性的二次减瘤术患者可以显著延长OS和PFS;

3、 OS获益最高且仅在RO手术组中,表明选择合适的患者和中心的重要性;

4、 铂敏感复发性卵巢癌患者需进行评估以选择适合二次减瘤术的人群(AGO评分、影像学、患者&肿瘤特征);

5、 须在经验丰富的手术中心接受二次减瘤术与否的建议及选择:无铂间期>6个月的患者中50%AGO评分阳性,AGO评分阳性的患者中75%达到RO切除,如果手术切除达到RO,中位生存时间延长>12个月。

在2020年的ASCO上,中国的SOC-1研究探索二次减瘤术的意义

探索性研究终点PFS:ROvsR1or非手术,手术且RO组显示出最好的PFS获益。

2020年NCCN指南依然强调,再次肿瘤减灭术的指征为:初次化疗结束后复发间隔时间大于6-12个月,病灶孤立可以完整切除,无腹水。

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RCRS前瞻性研究的启示

1、患者筛选:需要标准的术前评分选择合适的患者,包括铂敏感复发、可切除病灶、腹水较少、ECOG评分等因素;

2、RO与否:目前证据已充分证明,二次减瘤未达RO的患者,预后不如未手术患者,反倒增加术后并发症;

3、手术中心:高度专业性的手术,术者要求高,需经验丰富的手术中心专业团队进行。

病例分析

黄某某,复发性卵巢癌第三次手术,膈肌复发累及右肺下叶复发,PET-CT显示相对孤立性复发灶,术中肝外科及胸外科协助手术,达到RO,患者预后好。

21岁女大学生,2019年初于当地行单孔腹腔镜下卵巢囊肿剔除术,术后不到半年复发,腹部膨隆如孕三胞胎,疫情期间来到协和医院,病理会诊为未成熟畸胎瘤,先予化疗两个疗程,患者能平卧,于第四疗程后行开腹手术,切除肿瘤30余斤,术后恢复好。

去年一例外地病例,73岁,宫颈癌IB2期,于当地行单孔腹腔镜手术,术后病理回报无高危因素,高分化鳞癌,无深肌层侵犯,无脉管瘤栓,术后不到3个月,阴道残端复发,活检鳞癌,说明宫颈癌未控,与手术相关,后期放疗。

因此,要重视无瘤观念,特别是早期恶性肿瘤,我们的目的是治好疾病。

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强调微创手术的无瘤观念

以腹腔镜为代表的微创手术是20世纪外科学里程碑式的进展,包括妇科肿瘤在内的许多腹部肿瘤均可在腹腔镜下完成,并显示出良好的安全性和有效性,但在临床实际工作中问题层出不穷。无瘤观念是肿瘤微创手术实施的前提,患者的安全第一重要,其次是手术并发症问题,再次才考虑美观。

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重视腹腔镜下子宫肌瘤分碎术的无瘤原则

子宫肌瘤恶性比率为1/350,手术前的评估非常重要,包括肌瘤生长速度、影像学、血流情况、肌瘤软硬度等,如果术中发现肌瘤较软,可以装到特制的袋子里粉碎,较小的比较软的肌瘤,还可以从阴道后穹窿切开用取物袋取出。

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腹腔镜宫颈癌手术的思考

微创手术在宫颈癌面临严峻挑战,2018年新英格兰杂志同期发表了LACC研究和一项流行病学研究。

两篇文章的结果显示微创组的复发率和死亡率更高:一项研究结果显示4.5年无疾病生存期有显著差异,微创组vs开腹组(86.0%vs96.5%), 3年无疾病生存率微创组明显小于开腹组(91.2%vs97.1%),3年总生存率微创组小于开腹组(93.8%vs99%,HR=6.00)。另一项研究显示4年死亡率风险,微创组9.1%,开腹组5.3%,微创组的死亡风险比开腹组高65%(HR=1.65),2006-2010年,采用微创手术后,宫颈癌的4年生存率,每年下降0.8%。

NCCN指南2019年做出反应,宫颈癌的标准和经典术式为开腹手术,如果和病人进行充分的知情同意后,可以选择腹腔镜手术。

2020年NCCN指南明确说明,宫颈癌手术的标准和推荐术式为开腹手术(I类证据),删除了上一版指南中提到的对于早期子宫颈癌患者经充分了解生存结局和肿瘤风险后可采用不同手术入路的临床试验。

专家介绍

向阳教授北京协和医院妇科肿瘤中心

现任中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科肿瘤妇科中心主任兼妇产科学系副主任、教授、博士研究生导师。担任国际滋养细胞肿瘤学会执行委员及第18届执行主席,中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员,中华医学会妇产科学分会委员,中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委,北京医学会妇科肿瘤分会主任委员,北京医学会妇产科分会副主任委员,北京医师协会妇产科分会副会长,卫生部高级技术职称评定专家委员会委员,《中国妇产科临床杂志》副主编,《中国医学论坛报》妇科肿瘤特约主任编委,《国外医学妇产科分册》、《中国实用妇科与产科杂志》常务编委,《中华妇产科杂志》、《现代妇产科进展》、《中国医刊》等杂志编委。主要致力于妇科肿瘤与妇产科遗传的临床及实验研究,对妇产科疑难杂症的诊断与治疗具有丰富的临床经验,尤其对滋养细胞肿瘤的诊断与治疗有独特的见解并取得重要成绩。擅长各种类型的妇科手术,包括腹腔镜下子宫肌瘤剔除术、全子宫切除术以及妇科恶性肿瘤的清扫手术。并相继获得多项国家自然科学基金,国家十五公关项目、国家十一五支撑计划、国家教委,卫生部及医科院科研基金资助。关于“阴道超声在妇产科的应用”及“耐药与危重绒癌病例治疗的研究”分别于1998年及2000年获得北京市科学技术进步二等奖。关于“产前诊断新技术的系列研究与临床应用”于2005年获得中华医学科技二等奖。“协和医师答疑丛书”获得2006年国家科技进步二等奖。“滋养细胞耐药的基础与临床研究”获得2007年中华医学科技三等奖。“滋养细胞肿瘤综合诊治技术的研究与推广应用”获得2017年北京市科技进步二等奖、2017年国家教委科技进步二等奖等。1999年被评为卫生部优秀青年科技人才。曾被卫生部共青团中央授予1999年-2000年度“全国卫生系统青年岗位能手”。于2004年获得由人事部等七部委授予的“首批新世纪百千万人才工程国家级人选”称号。享受政府特殊津贴。近30年来,在国内外学术刊物共发表论文500余篇,其中SCI论文100余篇。主编及参与编写医学著作数十部 。

责任编辑:徐圣洁

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