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上海乙肝,

作者:   来源:  热度:5  时间:2021-04-01






对于肝脏,你了解多少?它位于右上腹,重约1-2.5kg,是人体最大的器官之一,血容量占人体总量14%,每分钟接受1500-2000毫升血流量,相当于全部心脏泵血量的四分之一。它是人体全年

对于肝脏,你了解多少?

它位于右上腹,重约1-2.5kg,是人体最大的器官之一,血容量占人体总量14%,每分钟接受1500-2000毫升血流量,相当于全部心脏泵血量的四分之一。

它是人体全年无休的“生化工厂”,承担了大部分合成、分解、代谢、储存、解毒等工作,目前尚无任何人工器官或装置能够模拟肝脏的所有功能。

根据国家癌症中心的最新数据,肝癌已经位居我国癌症发病率的第四位,而且,肝癌在癌症死亡率中位居第二位由乙肝引发的肝癌的比例高达92.05%。

今天,感染科专家给大家说说乙肝患者的低病毒血症。

这是不能掉以轻心的分割线

乙肝患者每天坚持服用抗病毒药物

病毒检测不到就万事大吉了吗?

答案是

NO!NO!NO!

近期发表的一些研究数据显示,即使接受了乙肝病毒抗病毒治疗,仍然有一部分慢乙肝患者处于低病毒血症的状态,长期处于此状态的患者,即使每天坚持服用抗病毒药物,仍然存在一定的风险,包括出现耐药、病毒学突破、甚至进展为肝硬化和肝癌。

 

我们以往的乙肝病毒检测下限是500~1000IU/ml,低于这个数字、但大于20 IU/ml的病毒量是检测不到的,检测不到不代表没有,低病毒血症的患者肝损害在缓慢进行,后果很可怕!那怎么办?有没有解决办法?大家先不要慌,接下来由我一一向大家解答疑问……

什么叫低病毒血症?

所谓低病毒血症(low-level viremia,LLV)是指乙肝患者血清HBV DNA小于就诊医院检测下限值,却超过目前能检测到的20 IU/mL的高精度值。近来国内外临床研究发现,即使接受一线的恩替卡韦、替诺福韦等抗病毒药物治疗,仍有20%~37.9%的慢性乙肝患者存在低病毒血症。

低病毒血症的危害有哪些?

慢性乙肝患者如存在低病毒血症,则病毒耐药突变发生率升高,也增加了疾病进展的风险。乙肝病毒的基因突变和病毒的持续复制密切相关,当治疗药物不能强效抑制乙肝病毒复制,而导致存在低病毒血症时,就很容易产生耐药突变,而耐药突变对于慢性乙肝患者来说,增加了疾病进展为肝硬化及肝癌的风险,也增加了后续治疗的难度和治疗效果。因此,及时发现低病毒血症患者,可指导医生及时调整抗病毒治疗方案。建议目前接受或未接受抗病毒治疗的患者,均应进行高精度HBVDNA定量检测。

如何应对乙肝病毒低病毒血症?

随着核酸检测技术的改进,目前最新的高灵敏度HBV DNA检测,其检测下限可达到20 IU/mL。长征医院感染科目前可以进行免费检测筛查,有助于及时发现处于低病毒血症的患者。

接受口服抗病毒药物治疗的慢乙肝、肝硬化及肝癌患者,均应每3~6个月进行一次血常规、肝脏生物化学指标,HBV DNA定量与血清标志物的检测。

如果检测到低水平状态下的HBV DNA 治疗效果者,应在感染科医生指导下及时调整抗病毒治疗方案,争取达到对乙肝病毒的最强效抑制。

如患者发现自己存在低病毒血症时,也应主动听寻临床医生的用药建议,进一步减少低病毒血症带来的各类危害及风险。

作者|张秀翠(感染科) 

监制|季莹  

编审|王丹琳

编辑|方梅兰

主管|长征医院政工处

投稿|2577239181@qq.com

2月3日,音乐人赵英俊因肝癌医治无效在北京病逝,年仅43岁;同月27日,一代“黄金配角”香港知名演员吴孟达也因肝癌去世,享年68岁。

图片来源网络

在我们为他们的离去感到震惊与惋惜的同时,也不禁感叹肝癌的高发性。

在我国,肝癌发生最常见的原因是感染乙型肝炎病毒(HBV)后引起慢性乙型肝炎,进而转变为肝硬化、肝癌。据统计,全球每年因慢性乙型肝炎引起肝硬化和肝细胞癌的死亡人数超过88.7万人。[1]

慢性乙型肝炎难以被治愈已是公认的事实。大多研究认为这与肝细胞核内HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)过长的半衰期有关,也是HBV难以清除的主要原因。[2]因此,肝内检测cccDNA对评估抗病毒治疗疗效和治疗终点具有重要意义。

但在实际应用中,cccDNA的检测十分困难,通常需要进行肝组织活检,具有创伤性,难以在临床上推广应用。如何真实地评判肝细胞内cccDNA的水平和转录活性,成为临床亟待解决的问题。

近年来,血清HBV RNA一步一步走进了人们的视野。多项研究表明,血清HBV RNA可以真实反映cccDNA转录活性状态,对cccDNA的检测、辅助临床停药管理、优化慢性乙肝患者的治疗策略和临床转归等方面都具有重要意义,近日已有HBV RNA检测试剂获批用于临床,加速了该新指标临床应用。今天检验君就和大家聊一聊HBV RNA与cccDNA的那些事。

血清HBV RNA是如何走进人们视野的?

1996年,德国科学家K?ck和他的同事在研究HBV能否感染人外周血单核细胞时,发现患者血清的游离病毒存在HBV RNA。[3]这也是首次在慢性乙肝患者外周血中检测到HBV RNA的存在。

随后,更多研究者在慢性乙肝患者体内发现了HBV RNA的存在,并试图探究其临床意义。

2006年,Akinori Rokuhara等人比较了慢性乙肝患者抗病毒药物治疗前后血清HBV RNA水平与HBV DNA、HBV核心相关抗原(HBVcrAg)水平的变化,通过梯度离心的方法证明慢性乙肝患者血清中的HBV RNA存在于由病毒包膜包被的病毒颗粒中

那么,血清中的HBV RNA是以何种形式而存在,有何特征?

HBV RNA存在形式及组分

近年来,国内外学者们对HBV RNA的研究层出不穷,并相继发现这些HBV RNA实质上是核衣壳内未经逆转录的前基因组RNA(pgRNA),这些pgRNA和松弛环状DNA(rcDNA)一样,存在于成熟病毒颗粒的核衣壳内,因此,将这种病毒颗粒称之为“HBV RNA病毒样颗粒[4,5]

北京大学医学部病原生物学系鲁凤民教授研究团队在慢性乙肝患者体内检测到大量HBV RNA,并使用NP-40和蛋白酶K处理、蔗糖密度梯度离心法、电子显微镜、Northern杂交、多重PCR以及5'Race 技术等多种检测技术,揭示了血清中的HBV RNA实质就是存在于核衣壳内未完成或部分完成逆转录的pgRNA[6]随后多项研究同样证明血清中HBV RNA实质就是pgRNA。[7]

看到这里,相信大家已经对HBV RNA有了初步的了解了。可HBV RNA与肝内cccDNA究竟有何联系?

HBV RNA为何可准确反映肝内cccDNA转录活性?

原来,在HBV感染过程中,每个感染肝细胞内存在5~50拷贝cccDNA,作为pgRNA的原始模板,cccDNA会转录为pgRNA,而pgRNA是病毒逆转录及翻译HBV聚合酶和核心蛋白的模板,[8]在核衣壳内聚合酶作用下,pgRNA进行逆转录,转化为rcDNA,然后与病毒蛋白整合成完整的HBV释放到细胞外。[9]

由于pgRNA是HBV病毒颗粒cccDNA直接转录生成,所以理论上HBV RNA的水平能够反映cccDNA的水平和转录活性近年来多项研究表明,在基线和抗病毒治疗过程中,血清HBV RNA水平依旧能反映肝组织中cccDNA的状态,是cccDNA可靠的临床替代标志物

Giersch等人通过定量检测血清中的pgRNA,并利用了人源化的HBV感染小鼠进行研究,发现血清pgRNA与肝内的cccDNA水平呈显著性相关,指出血清pgRNA可以作为一个实用的临床替代标记物来评估HBV感染患者肝内持续存在的cccDNA转录活性。[10]

上海复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授团队研究表明,血清HBV RNA水平的确能反映cccDNA的转录活性,HBV RNA可以作为慢性乙肝患者功能性治愈的新指标。[11]

南方医科大学南方医院感染科的孙剑教授、侯金林教授团队研究发现,血清HBV RNA中rtM204I/V(LAM耐药突变位点)百分比与配对肝活检组织cccDNA中rtM204I/V百分比呈显著正相关,表明血清HBV RNA可作为cccDNA序列组成的替代标志物。[12]

Shuya Matsuda等人对181例感染患者的血清HBV RNA进行了定量检测,探究其与临床特征以及HBV标志物的关系,并在接受抗病毒治疗的患者中同时进行了HBV RNA / HBV DNA测序。结果表明,血清HBV RNA可以反映cccDNA转录活性,并与HBcrAg有较好的相关性,HBV RNA的动态变化,有助于了解HBV cccDNA在肝脏中的转换过程。[13]

……

这一系列研究都表明,血清HBV RNA对反映真实cccDNA转录活性状态具有重要意义。即使在抗病毒治疗HBV病毒颗粒合成被抑制,血清无法检测出HBV DNA时,几乎所有患者血清HBV RNA仍然检出阳性

作为病毒复制模板cccDNA的直接转录产物,HBV RNA的确能很好反映HBV cccDNA 的转录活动状态,有力补充现有“经典指标”HBV DNA和HBsAg的不足,可更加真实地反映慢乙肝患者病情进展和抗病毒治疗效果,指导临床治疗和判断预后。

结语

随着对HBV RNA研究的不断深入,人们发现HBV RNA与慢性乙肝患者病情进展有着密切的关系,对临床指导意义日益受到临床医生的广泛关注和认可。以病毒HBV RNA为药物作用靶点和疗效评估指标的乙肝新药大部分也已进入临床实验阶段,将在未来不久便能造福广大慢性乙肝患者。此外,近日国家药监局(NMPA)已批准HBV RNA检测试剂应用于临床检测,我们有理由相信实现彻底消除慢性乙肝的目标已不再遥远。

[1] WHO. https: //www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b.

[2] Wei L, Kao JH. Benefits of long-term therapy with nucleos(t)ide analogues in treatment-na?ve patients with chronic hepatitis B. Curr Med Res Opin, 2016 Dec 21: 1-32.

[3] K?ck J, Theilmann L, Galle P, et al. Hepatitis B virusnucleic acids associated with human peripheral blood mononuclear cells do notoriginate from replicating virus[J]. Hepatology, 1996, 23(3): 405-413.

[4] WANG J, SHEN T, HUANG X, et al. Serum hepatitis Bvirus RNA is encapsidated pregenome RNA that may be associated with persistenceof viral infection and rebound[J]. J Hepatol, 2016, 65(4): 700-710.

[5] Jansen L, Kootstra N A, van Dort K A, et al. HepatitisB virus pregenomic RNA is present in virions in plasma and is associated with aresponse to pegylated interferon alfa-2a and nucleos (t) ide analogues[J]. TheJournal of Infectious Diseases, 2016, 213(2): 224-232.

[6] Wang J, Shen T, Huang X, et al. Serum hepatitis B virus RNA is encapsidated pregenome RNA that may be associated with persistence of viral infection and rebound. J Hepatol. 2016 Oct;65(4):700-710.

[7] Prakash K, Rydell GE, Larsson SB, et al. High serum levels of pregenomic RNA reflect frequently failing reverse transcription in hepatitis B virus particles. Virol J. 2018 May 15;15(1):86.

[8] Block T M, Guo H, Guo J T. Molecular virology ofhepatitis B virus for clinicians[J]. Clinics in liver disease, 2007, 11(4):685-706.

[9] 刘明琛,杨兴雯,鲁凤民.新发现,大用途——慢性乙型肝炎患者血清HBV RNA检测的应用[J].中国生物化学与分子生物学报,2020,36(08):865-871.

[10] Giersch K, Allweiss L, Volz T, et al. Serum HBV pgRNA as a clinical marker for cccDNA activity. J Hepatol. 2017 Feb;66(2):460-462.

[11] Wang J, Yu Y, Li G, et al. Relationship between serumHBV-RNA levels and intrahepatic viral as well as histologic activity markers inentecavir-treated patients[J]. Journal of hepatology, 2018, 68(1): 16-24.

[12] Hong X, Hu J. Serum HBV RNA Composition Dynamics as Marker for Intrahepatic HBV cccDNA Turnover [published online ahead of print, 2020 Apr 22]. J Med Virol. 2020;10.1002.

[13] Matsuda S, Maekawa S, Komiyama Y, et al. Deep sequencing analysis of serum hepatitis B virus-RNA during nucleot(s)ide analogue therapy. Hepatol Res. 2021 Jan;51(1):39-50.

编辑:唐强虎  审校:方琪

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