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急性白血病, 急性髓系白血病的规范化诊断和预后分层

作者:   来源:  热度:37  时间:2021-03-30






急性髓系白血病(AML)是一类严重危害人们健康的恶性血液病,其发病率随着年龄增加而增高,欧美国家AML发病率约为5.06/10万。过去20年中,年龄text-indent: 0em;line-height:

急性髓系白血病(AML)是一类严重危害人们健康的恶性血液病,其发病率随着年龄增加而增高,欧美国家AML发病率约为5.06/10万。过去20年中,年龄text-indent: 0em;line-height: 1.75em;">

一、AML诊断的规范化

对于初诊的AML患者的检验和检查项目不仅包括确定诊断所需的项目,而且还包括其他项目,如生化、凝血分析和脑脊液检查等。本文我们仅从形态学、免疫表型和分子遗传学等角度讨论AML规范化诊断(表1)。

表1 急性髓细胞白血病及相关肿瘤分类(WHO 2016)

分类

分类

AML和相关肿瘤

急性粒-单核细胞白血病

AML伴重现细胞遗传学异常

急性单核细胞白血病

AMLt(8;21)(q22;q22.1)RUNX1-RUNX1T1

纯红白血病

AMLinv(16)(p13.1q22)或t(16;16) (p13.1;q22)CBFB-MYH11

急性巨核细胞白血病

急性早幼粒细胞白血病伴t(15;17)(q22;q21)PML/RARAa

急性嗜碱细胞白血病

AMLt(9;11)(p21.3;q23.3)MLLT3-KMT2A

急性全髓增殖性疾病伴骨髓纤维化

AMLt(6;9)(p23;q34.1)DEK-NUP214

髓系肉瘤

AMLinv(3)(q21.3q26.2)或t(3;3)(q21.3;q26.2)GATA2MECOMEVI1

唐氏综合征相关髓系增殖

AMLt(1;22)(p13.3;q13.3)RBM15-MKL1

短暂异常髓系增生

AMLBCR/ABL1

唐氏综合征相关髓系白血病

AMLNPM1突变

母细胞性浆细胞样树突状细胞瘤

AMLCEBPA双等位基因突变

系列不明急性白血病

AMLRUNX1突变

急性未分化型白血病

AML伴髓系发育不良相关改变

MPALt(9;22)(q34.1;q11.2)BCR-ABL1

治疗相关髓系肿瘤

MPALt(v;11q23.3)KMT2A重排

AML,不另说明(NOS

MPALB/髓系,NOS

AML伴微分化

MPALT/髓系,NOS

AML无成熟标记

AML伴成熟标记

注:a表中的预后因素与治疗方法密切相关,随着治疗新方法的引入,预后因素也会随着变化

1.形态学诊断:AML形态学诊断基于骨髓涂片计数500个有核细胞,其中髓系来源的原始细胞≥20%;这些细胞应包括原始粒细胞、原始单核细胞和/或幼稚单核细胞及原始巨核细胞,但不包括形态异常的成熟单核细胞。按照世界卫生组织(WHO)的最新分类标准,计算原始细胞占有核细胞的比例时应该以骨髓全部有核细胞作分母。骨髓涂片的细胞组化染色应包括苏丹黑B、髓过氧化物酶和酯酶染色等。AML初诊时还应人工分类计数外周血涂片200个有核细胞。对于具有t(15;17)、t(8;21)、inv(16)或t(16;16)细胞遗传学异常的初诊患者而言,即使原始细胞的比例不足20%,仍可确定AML的诊断。此外,对于骨髓穿刺出现“干抽”的疑诊AML患者,骨髓活检是必需项目。

2.免疫表型分析:用于诊断AML的抗原标记如下:(1)髓系祖细胞表达CD34、CD117、CD33、CD13和HLA-DR;近年的研究提示可用CD38和CD123、CD133等来确定白血病干细胞,但白血病干细胞确定并未常规用于表型分析。(2)粒细胞表达CD65、胞内髓过氧化物酶(MPO)、CD13、CD33,CD11b和CD15,而CD16仅表达在成熟粒细胞。此外,不表达MPO,但表达其他粒细胞标记可以诊断AML微分化型,有别于急性未分化型白血病。(3)单核细胞表达CD14、CD36、CD64,还可表达CD13、CD33和CD11b。(4)巨核细胞表达有CD41(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)、CD42(糖蛋白Ⅰb)和CD61(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)。(5)红系标记有CD235a(血型糖蛋白A)、CD36。

用于诊断混合表型急性白血病(MPAL)的抗原标记包括:(1)髓系标记:MPO(流式细胞仪、免疫组织化学或细胞组化检测)或者单核分化标记(至少具备以下2种:非特异酯酶染色、CD11c、CD14、CD64或溶菌酶)。(2)T淋系标记:胞内CD3强表达(用针对CD3 ε链的抗体)。(3)B淋系标记:CD19强表达,并伴以下1种抗原强表达:胞内CD79a、CD22或CD10或者是CD19弱表达,伴以下2种抗原强表达:胞内CD79a、CD22或CD10。T或B淋系抗原强表达是指相应抗原的表达水平与正常T或B细胞抗原表达的荧光强度相当或更强。

此外,对于怀疑母细胞性浆细胞样树突状细胞瘤的初诊白血病患者,还应该增加以下免疫表型检测标记:CD4、CD56、CD123和TCL1等。

3.细胞遗传学/分子遗传学分析:对于疑诊AML患者,常规细胞遗传学检查(G和/或R显带)是必检项目;用于WHO关于“AML伴重现细胞遗传学异常”以及“AML伴骨髓发育不良相关改变”的疾病分类(表1)。此外,部分涉及表观遗传学(如KMT2A [MLL]、CREBBP、NSD1)和核孔复合体的组份(如NUP98、NUP214)等的基因,虽然被认为是参与白血病发生的基因,但并未被正式用于AML的疾病分类。细胞遗传学检测至少应分析20个具备中期分裂相的骨髓细胞以便确定正常或异常核型;欧洲白血病网络(ELN)共识建议应该在5~7 d出具细胞遗传学结果的报告以尽早确定AML的预后分层。如果常规细胞遗传学检查未能检测到异常,就应借助免疫荧光原位杂交技术(FISH)去检测RUNX1-RUNX1T1、CBFB-MYH11、KMT2A(MLL)和MECOM (EVI1)等基因重排或5q、7q缺失等。

4.分子生物学分析:AML分子生物学检测应包括:(1)用于疾病分类的基因突变,如NPM1、CEBPA和RUNX1等。(2)FLT3突变,既包括ITD(含突变和野生等位基因的比例),又包括TKD(D835和I836密码子的突变),这些突变不仅具有预后预测意义,而且是酪氨酸激酶抑制剂的靶点。(3)TP53和ASXL1突变,提示预后不良。

如果AML患者被怀疑伴发胚系易感基因,应该采取患者口腔颊黏膜/毛发/皮肤成纤维细胞样本,在有经验的实验室对已知的白血病易感基因进行检测(如CEBPA、DDX41、RUNX1、ANKRD26、ETV6、GATA2、TP53等)。

二、AML预后分层的规范化

依据近年来国内外学者关于AML预后分层的研究,可以将其分为初诊时的预后分层以及根据微小残留病(MRD)检测的预后分层。

1.初诊AML患者的预后分层:2017年ELN专家共识发布了依据初诊时细胞遗传学/分子遗传学指标确定的预后分层(表2),该分层体系将初诊AML划分为预后良好、预后中等和预后不良组,为患者诱导缓解后个体化治疗提供了重要依据。除此之外,多种生物学参数与AML患者的不良预后密切相关,这些生物学参数包括年龄≥60岁(国外部分学者认为≥75岁)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增殖性肿瘤(MPN)继发的AML、治疗相关AML、初诊时WBC增高(≥10万/μl)、诱导2个疗程未达到完全缓解以及合并中枢神经系统白血病。此外,东部肿瘤合作组体能(ECOG)评分≥3及造血干细胞移植合并症指数≥3也与化疗和/或造血干细胞移植后非复发死亡增高密切相关。

表2 AML患者预后分层(2017 ELN共识)a

危险分层

细胞遗传/分子生物学异常

预后良好

t(8;21)(q22;q22.1) RUNX1-RUNX1T1

inv(16)(p13.1q22)或者t(16;16)(p13.1q22)   CBFB-MYH11

NPM1突变不伴发FLT3突变或FLT3-ITDlowb

CEBPA双等位基因突变

预后中等

NPM1突变和FLT3-ITDhighb

野生型NPM1不伴FLT-ITD突变或伴有FLT3-ITDlowb(不伴不良细胞遗传学异常)

t(9;11)(p21.3;q23.3)MLLT3-KMT2A c

未分到预后良好或预后不良组的细胞遗传学异常

预后不良

t(6;9)(p23;q34.1) DEK-NUP214

t(v;11q23.3)KMT2A重排

t(9;22)(q34.1;q11.2)BCR-ABL1

inv(3)(q21.3q26.2) 或者 t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM(EVI1)

-5 或者 del(5q);-7;-17/abn(17p)

复杂染色体异常d,染色单体

野生型NPM1以及FLT3-ITDhighb

RUNX1突变 e

ASXL1突变 e

TP53突变 f

注:a表中的预后因素与治疗方法密切相关,随着治疗新方法的引入,预后因素也会随着变化,AML为急性髓系白血病,ELN为欧洲白血病网络;b low代表低等位基因比例(">);high代表高等位基因比例(≥0.5);最近的研究提示具有NPM1突变的AML患者如果同时伴有FLT3-ITDlow,则提示预后良好,无需选择异基因造血干细胞移植治疗;c预后优于少见的、重现的不良基因突变;d3个以上的不相关的细胞遗传学异常,不伴WHO确定的易位或倒位其中之一,包括t(8;21)inv(16)t(16;16)t(9;11)t(v;11)(v;q23.3)t(6;9)inv(3)t(3;3)AML BCR-ABL1e这些突变伴良好细胞遗传学异常时,不被认为是不良预后因素;fTP53突变与复杂染色和染色单体密切相关

2.基于MRD的AML预后分层:近年来,MRD在AML预后分层中的作用备受关注、并在疗效评估方面有逐步取代血液形态学(HCR)的趋势;尤为重要的是AML患者接受治疗后的MRD定量检测不仅实现了ELN分层中预后良好组患者的再分层,而且实现了MRD指导的干预和/或治疗,降低了复发率、提高了生存率。

3.MRD的概念:MRD是指白血病患者经化疗和/或造血干细胞移植(HSCT)等治疗获得HCR后(骨髓涂片经瑞吉染色后,光学显微镜检测原始细胞≤5%)患者体内残存的白血病细胞;健康成人每公斤(kg)体重骨髓有核细胞数是(10~13)×109/kg,一例体重70 kg的患者骨髓有核细胞数量为(0.7~0.9)×1012,如果以形态学缓解的5%为阈值,那么急性白血病患者获得HCR时,体内还剩余1010左右的白血病细胞。与形态学上每20个骨髓有核细胞可发现1个白血病细胞相比,MRD检测的敏感度为10-2~10-6(图1)。AML患者获得HCR后部分患者会发生早期复发,其他患者白血病负荷进一步降低进入MRD状态;进入MRD状态的患者部分会发生晚期复发,另一部分患者白血病负荷进一步降低,进入用现有的FCM、RQ-PCR和二代测序技术(NGS)等实验室手段检测不到白血病细胞的状态,即多数文献报道的MRD阴性状态,该状态下患者体内仍存在白血病细胞。遗憾的是国内外学者仍然不清楚AML患者经过诱导治疗、巩固治疗后体内的白血病负荷低于多少“阈值”就可停止治疗,并被治愈(图1)。

图1 微小残留病与急性白血病肿瘤复发和复发的关系及检测方法

4.用于AML患者MRD检测的分子和/或抗原标记:AML MRD检测标记有:(1)白血病特异基因,如RUNX1-RUNX1T1、PML/RARA、CBFB-MYH11、TLS-ERG、NPM1突变以及KMT2A(也称为MLL)重排等。(2)泛白血病基因,如WT1、PRAME等。(3)利用白血病异常免疫表型(LAIPs)、与正常骨髓表型相鉴别(D-F-N)以及检测白血病干细胞(LSC)等方法借助FCM检测MRD。

5.MRD检测方法:尽管FISH、FCM、RQ-PCR以及NGS等方法被用于AML的MRD检测,但FCM和RQ-PCR仍是最常用的方法。RQ-PCR可以检测60%左右AML患者的白血病特异性和非特异性基因,敏感度为10-5~10-6;MFC能够检测90%以上AML患者体内存在的异常白血病细胞,其检测敏感度为10-3~10-4;NGS检测白血病特异性基因的敏感度可达10-5~10-6

2018年ELN工作组关于AML MRD检测共识推荐包括:(1)FCM技术:①应用LAIPs和D-F-N方法借助FCM检测AML患者MRD,不推荐用外周血标本,骨髓标本室温运输,可储存3 d;②推荐0.1%为FCM检测AML患者MRD预后分层的阈值。(2)分子学技术:①PCR借助白血病特异基因检测AML MRD具有高度敏感度,被认为是伴特异性基因的AML患者MRD检测的金标准,遗憾的是不足40%的AML患者存在适合MRD检测的分子标记;②数字PCR和NGS仅用临床研究,不推荐常规用于AML患者MRD检测。

6.AML患者MRD检测的时间点和阈值:根据文献报道和北京大学血液病研究所的临床实践及研究成果,AML患者MRD检测的时间点如下:(1)诱导治疗的第8天;(2)诱导治疗后;(3)巩固治疗后;(4)造血干细胞移植前;(5)造血干细胞移植后6个月内每个月1次,2年内每3~6个月1次;(6)临床医师怀疑疾病有进展的任何时间点都可行MRD检测。

AML患者预后分层的MRD阈值因检测方法不同而各异。尽管ELN推荐FCM检测的AML患者MRD阈值为0.1%,但部分研究显示MRD水平text-indent: 0em;line-height: 1.75em;">

根据最新文献报道和我们所在团队的研究结果,将基于MRD的AML患者预后分层归纳如下:(1)按照巩固治疗后RUNX1-RUNX1T1或NPM1转录本下降水平可将ELN共识中预后良好组的AML伴 t(8;21)以及AML伴NPM1突变患者再分层为高危组和低危组,对于两类转录本降低4log10的高危患者应该选择Allo-HSCT来改善其不良预后。(2)对于移植前MRD阳性的AML患者而言,单倍型相合移植(Haplo-SCT)的复发率显著低于HLA同胞相合移植,生存率显著提高,提示Haplo-SCT可克服移植前MRD对预后的不良影响。(3)移植后MRD阳性患者的复发率显著高于MRD阴性患者,供者淋巴细胞回输或干扰素或靶向药物抢先干预可以克服移植后MRD对预后的不良影响。

三、小结

过去十余年间,尽管AML的规范化诊断和预后分层与Allo-HSCT及CAR-T细胞治疗等手段的结合使患者的预后得到改善,但是关于诊断和分层的规范化仍有许多问题需要解决。首先,能否借助单细胞测序、转录组、3D基因组等新技术完善现有的AML诊断和分层,亦或建立新的预后分层体系;其次,基于MRD的分层体系能否适用于接受CAR-T等新治疗手段的患者;再次,AML患者的免疫细胞和/或自然杀伤细胞等在抗白血病方面发挥关键作用,那么能否将免疫状态的评估纳入AML预后分层体系等。

总之,AML诊断和预后分层规范化的不断完善将助力患者的精准/个体化治疗,使预后良好患者避免接受过度的治疗,从而获得长期生存的同时,减少治疗带来的不良反应、改善生活质量;使预后不良患者提前得到干预或强化治疗,提升这部分患者的长期生存。

本文编辑:刘雪松 

本刊记者   黄薏

受访专家   海军军医大学第一附属医院血液科教授  王健民

项目介绍

科技进步与人民健康

上海市科学技术委员会科普项目资助

(项目编号 19DZ2332700)

在很多人的印象中,有着“血癌”之称的白血病是一种十分可怕的疾病,似乎患了白血病,就相当于被判了死刑。实际上,随着医学研究的不断深入、创新技术和创新药物的陆续应用,白血病已不再是不治之症,部分白血病患者已经能被治愈。不过,来势凶猛、致死率高、复发率高的急性白血病的治疗和管理仍面临不少挑战。

海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)血液科王健民教授团队经过10余年临床攻关,围绕急性白血病化疗和造血干细胞移植的多个技术难点开展系统研究,创建了白血病复发的全程监控体系,优化了治疗方案和策略,提高了急性白血病患者的缓解率和生存率。由其领衔完成的“白血病精确诊疗策略和关键技术研究”项目荣获2017年度上海市科技进步奖一等奖。

急性白血病来势汹汹,

如何“快、准、狠”地对其进行“精确打击”,

提高患者的缓解率

面对急性白血病高复发的特性,

如何进行全程监控,

并及时采取个体化的干预措施,

最大限度地提升疗效,延长患者的生存期,

改善患者的生活质量

且听专家介绍。

项目名称:

白血病精确诊疗策略和关键技术研究

荣获奖项:

2017年度上海市科技进步奖一等奖

『  认 识 白 血 病  』

血病是一种发生于血液系统的恶性肿瘤,与胃癌、肺癌等常见实体肿瘤相比,其发病率较低,每年每10万人中有3~4名新发病患者。很多人认为,白血病更多见于儿童和年轻人;甚至不少中老年白血病患者也会有这样的疑问:我都这么大年纪了,为什么还会患白血病?实际上,就白血病患者群体而言,还是中老年患者居多(占70%~80%)。不过,在35岁以下人群中,白血病是发病率最高的恶性肿瘤。也就是说,在35岁以下恶性肿瘤患者中,白血病患者是相对比较多的,这可能是导致“儿童和年轻人更易患白血病”错觉的主要原因。

??免费收看:王健民教授说“什么是白血病?”

0

1

不同类型白血病,

预后大不同

王健民教授告诉记者

白血病其实并不是一种疾病,而是一大类疾病,其分类比较复杂。简而言之,可以将白血病分为急性白血病和慢性白血病两大类,每一类可再分为髓细胞白血病和淋巴细胞白血病,如急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病,等等。

不同类型的白血病,其疾病状况、治疗方法和预后差异巨大。罹患不同类型的白血病,或者罹患同一类白血病的不同患者,结局可以完全不同。比如:急性白血病来势汹汹,患者若不接受治疗,其生存期仅有短短数月,而慢性淋巴细胞白血病的发展过程十分缓慢,部分患者甚至不需要治疗,病情也能维持8~10年不进展;10岁以下的急性淋巴细胞白血病(简称“急淋”)患儿,90%以上能被治愈,但中老年急淋患者,预后就不好;与急淋相比,急性髓细胞白血病相对难治,即便是儿童,治愈率也比较低。相信很多人都看过《我不是药神》这部电影,随着靶向治疗药物伊马替尼及多个同类药品的问世并进入医保,慢性粒细胞白血病已经可以被有效控制,患者只要按时服药、定期复查,就能实现长期生存。

0

2

急性白血病难治,

“易复发”是主因

急性白血病起病急、病情凶险、致死率高。近年来,随着医疗技术的不断提高、治疗药物的推陈出新,70%~80%急性白血病患者的病情能通过化疗等综合治疗得以缓解,但“复发”仍是悬在患者头上的“达摩克利斯之剑”。

王健民教授介绍

目前急性白血病患者总体三年生存率并不令人满意,仅为30%~40%,主要原因就是‘复发’。为攻克这根最难啃的‘硬骨头’,全方位提升急性白血病的疗效,采取更有效的措施来监控和防止复发,王健民教授团队进行了多年的深入研究和临床实践,取得了一系列原创成果。

0

3

“严查”白血病“种子”,

全程监控防复发

白血病是怎么形成的?

王健民教授介绍

正常人的造血干细胞每天都在工作,不停‘生产’血细胞,使人体血液中的白细胞、红细胞和血小板能够维持在正常水平。直到有一天,一部分造血干细胞‘叛变’了,变成了制造异常血细胞的白血病干细胞。于是,白血病细胞越来越多,并逐渐占据主导地位,白血病就发生了。

那么,在白血病患者体内,正常的造血干细胞怎么样了?对此,王健民教授率领团队通过动物实验证实,在白血病大鼠体内,正常的造血干细胞依然存在,只是其功能被“坏分子们”(白血病干细胞)抑制了,白血病干细胞和造血干细胞之间的竞争是影响白血病患者预后的根本原因。

在此基础上,王健民教授团队通过研究发现,白血病之所以会复发,与患者体内残留的白血病干细胞(白血病的“种子”)密切相关。这些白血病的“种子”不容易被化疗彻底清除,常悄悄潜伏在患者体内,在时机成熟的时候,它们就会出来“兴风作浪”,造成复发。

介绍

如果我们可以通过检测,找到那些体内残留白血病‘种子’(微小残留病)、具有高复发风险的患者,然后对其实施更强有力的治疗和更严密的监控,就能有效降低复发率、提升疗效。

基于这个理念,王健民教授领衔的长海医院血液科与中国医学科学院实验血液学国家重点实验室经过多年合作,建立了预防白血病复发的全程监控体系,采用多种监测技术对患者体内的微小残留病进行监测,可以比传统检测技术提前发现患者复发的倾向,为治疗争取了宝贵的时间。

▲  王健民教授团队在查房

0

4

建立“分层治疗体系”,

优化治疗方案和策略

众所周知,化疗虽然有效,但其“不分敌我、狂轰滥炸”的特性,不仅会杀伤白血病细胞,也会杀伤正常细胞。如何在疗效和副作用之间找到平衡点,结合患者的疾病分型、复发风险、身体状况等,制定最优的治疗方案和策略?王健民教授团队通过多年研究,提出“白血病分层治疗”的理念。

如前所述,白血病分很多类型,有些类型的患者预后本来就比较好,那么医生在制定化疗方案时,就不需要‘下猛药’,也不需要急着让患者去做干细胞移植,因为干细胞移植也有比较大的副作用;有些类型的患者预后不太好,复发风险很高,那么治疗就必须加强,即便知道化疗有比较严重的副作用,但在权衡利弊后,该用还是必须用;对于那些复发风险高、特别有必要做造血干细胞移植的患者,医生会建议其尽早做造血干细胞移植,力争达到治愈目的。

如何对白血病患者进行分层?

王健民教授告诉记者

通过染色体检查、基因检测、微小残留病(白血病干细胞)检测,结合患者的伴随疾病、治疗后的反应、复发风险等,可以将白血病患者分成低危、中危和高危三个层次,然后根据分层治疗原则,为每一位患者制定最合适的治疗方案,在确保疗效的同时,最大限度地减少治疗带来的副作用,并降低复发风险。

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5

创新技术,

提升造血干细胞移植的成功率与安全性

很多人都知道,造血干细胞移植是有望根治白血病的重要方法。但很多人都不知道,其实这种治疗方法也存在较大的副作用,部分患者甚至会因严重并发症而死亡。因为造血干细胞移植治疗存在“一对矛盾”——当来自他人的造血干细胞被输入患者体内以后,其中的免疫活性细胞会对患者的组织器官发起“攻击”。这会产生两个方面的作用:一是对肿瘤细胞发起攻击,发挥抗肿瘤作用;二是对患者正常的细胞、组织、器官进行攻击,如肠道、皮肤、肝脏等,医学上称“移植物抗宿主反应”,严重时会致命。如何平衡好这对矛盾,是决定移植结果的重要方面。

指出

并非所有白血病患者都需要进行干细胞移植,比如‘低危’患者就不需要做;也并非进行了干细胞移植,患者都能痊愈,对白血病患者而言,造血干细胞移植只是‘万里长征第一步’。

为筛选出最适合、最迫切需要进行造血干细胞移植的患者,进一步提升造血干细胞移植的成功率,减少并发症,王健民教授提出“按白血病复发危险度分层的移植模式”,并对影响移植疗效的若干关键难题展开研究,包括建立动态监测供受体嵌合率和移植物抗宿主病(GVHD)的新方法、首创新三联GVHD预防方案等。

长海医院血液科通过综合应用这些新技术,使造血干细胞移植患者急性GVHD发生率由53.1%下降至16.7%;急性髓细胞白血病患者五年总生存率达 71.82%优于国内外同类报道

??免费收看:王健民教授说“在白血病干细胞移植方面,长海医院有哪些特色?”

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6

管理与科技相结合,

为患者争取更好疗效

急性白血病进展迅速,对患者而言,“时间就是生命”的说法一点都不为过。如果能早一点确诊、早一点接受治疗,就能争取多一点生的希望。同时,对大多数需要长期治疗和随访的白血病患者而言,如何进行有效、完善的全程管理和监控,以便及时发现问题、及时处理,也是必需的。王健民教授认为,针对白血病的治疗,全程管理与技术创新同样重要。

在长海医院血液科,当接诊疑似白血病患者后,医生会尽快安排骨髓穿刺检查,实验室会尽快出具诊断报告,以便让患者尽快接受治疗;在白血病患者治疗的各个阶段,我们都会加强相关检查,以便及时发现并发症或复发倾向,并采取必要的治疗措施;对进行造血干细胞移植的患者,我们长期坚持每天对其病情进行集体讨论,集全科医生的智慧,及时发现患者在治疗过程中出现的问题,及时采取措施,提高造血干细胞移植的疗效。

我们希望将管理和科技结合起来,使患者能够获得更好的治疗方案、更完善的全程管理,最终获得更好的治疗效果。我们的终极目标是,让白血病患者能够长期、高质量地生存,回归社会,回归正常生活。 

??免费收看:王健民教授说“对白血病患者而言,为什么全程管理与创新同样重要?”

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来源:医谷

 

案例

患者男性,19岁,学生,因发热骨痛、齿龈出血,尿血一周入院。 

 

患者于一周前无明显诱因出现牙龈出血不止,小便呈鲜红色,并伴有发热,呈弛张热,体温最高达39.5℃,有四肢骨痛,面色苍白,全身乏力,有咽痛,伴咳嗽及少许粘液痰,曾在当地服用过先锋Ⅳ及用止血药治疗,但效果欠佳,近2天来有右眼视力下降明显,双下肢散在出血点,起病以来,无尿急尿痛,无腹泻,无腹痛、腹胀,大便次数性状正常,食欲明显下降,睡眠一般,体重下降0.5kg。 

 

既往史:否认肝炎、肺结核、糖尿病、高血压等病史。无手术、外伤及药物过敏史,2个月前因家中装修有接触高浓度油漆(含苯)史。 

 

体格检查:T39.5℃,P104次分,R28次分,BP1410P。神清,发育正常,急性病面容,全身皮肤中度苍白,无黄染,双下肢皮肤见散在出血点和淤斑,全身浅表淋巴结未触及,双孔等圆等大,直径3mm,对光反射存在,右眼底视网膜及黄斑区可见散在出血点,双侧鼻腔未见活动出血,齿龈肿胀,大部分齿龈有渗血,右侧扁桃体Ⅱ度肿大,表面有脓点,软,甲状腺不大,气管居中,颈静脉无怒张,胸骨有明显压痛,胸廓无畸形,双肺呼吸音清,未闻干湿啰音,心界不大,心律整,心率104次/分,心脏各瓣膜未闻杂音。腹平软,肝助下50px,牌肋下侧位可触及,其余部位未触包块,四肢关节未见红肿,生理反射存在,未引出病理神经反射。 

 

实验室检查 

 

外周血象:RBC2.75×1012/L,Hb78gL,MCV90fL,MCH28pg,MCHC0.32,WBC41.2x1012/L,PLT23x1012/L。 

 

大便常规:未见异常 

 

尿常规:RBC(+++),余未见异常。

 

腹部B超:肝牌大。 

 

肝功能及其他生化检查未见异常。 

 

骨髓涂片检查:骨髓增生极度活跃,早幼粒细胞占90%,红系、巨核细胞系受抑制,全片未见巨核细胞,过氧化物酶反应(+)。 

 

讨论 

 

实习医生A:该病人的特点:

①男性,19岁;

②发热、咽痛、骨痛、齿龈出血、血尿; 

 

③有胸骨压痛,面色苍白,双下肢散在出血点、瘀斑,齿龈肿胀,有肝脾大;

④实验室检査,外周血白细胞数升高,而血小板数下降,骨髓增生极度活跃,早幼粒细胞90%,红系、巨核细胞系受抑制,过氧化物酶反应(+) 

 

教师:该病人诊断是什么? 

 

实习医生B:是急性白血病。 

 

教师:急性白血病分急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病两大类,急性非淋巴细胞性白血病按FAB分类分为M1~M7,该病人属哪一类型?其诊断依据是什么? 

 

实习医生C:该病人是急性早幼粒细胞性白血病,即M3,依据见实习医生A所述。 

 

教师:对,从外周血象来看,急性白血病的血象改变特点是WBC明显升高而PLT明显下降,但有时也可呈全血细胞减少,甚至在早期仅表现为PLT或的轻度减少,确诊最终要靠骨髓穿刺涂片。如何解释病人出现的上述症状和体征? 

 

实习医生D:白血病细胞在骨髓中浸润,导致正常红细胞、血小板生成障碍,红细胞减少,Hb减少,引起贫血的一系列临床表现:面色苍白,全身乏力,食欲下降,血小板生成障碍导致血小板数减少,引起出血症状,如齿龈出血、皮肤出血点、瘀斑,血尿。白血病细胞的浸润导致正常粒细胞生成减少,使患者容易感染,例如该患者出现咽痛,咳嗽,发热,扁桃体肿大、有脓点等临床表现,其胸骨压痛,肝脾大,齿龈肿胀是由于白血病细胞髓外浸润的表现。 

 

实习医生E:白血病病人的出血仅从血小板减少这一原因来解释是不够的,除此以外,还有血小板功能异常,凝血因子减少,白血病细胞浸润,感染毒素对血管的损伤,在M3的病人中,还有弥散性血管内凝血的因素参与,因为M3是以早幼粒细胞恶性增生为主的疾病,早幼粒细胞胞质中含有大量的促凝物质,容易引起DIC。 

 

教师:说得对,临床上经常有这种情况出现,白血病患者其PLT在并不是太低的情况下,仍然有广泛的出血,甚至脑出血的发生,说明白血病患者的出血机制是较复杂的,急性白血病需与什么病相鉴别? 

 

实习医生F:急性白血病要与以下疾病鉴别:

①再生障碍性贫血,它们都有出血、贫血、感染的临床表现,甚至可有全血细胞减少的外周血象,但再生障碍性贫血不会有胸骨压痛、其肝脾淋巴结不大,骨穿检査可资鉴别,再生障碍性贫血骨髓增生低下(抽到增生灶时也可增生活跃,但不可能增生极度活跃),原始幼稚细胞不增加,这是与白血病不同之处; 

 

②骨髓增生异常综合征(MDS)中的难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)及难治性贫血伴原始细胞增多一转变型(RAEB-T),RAEB及RAEB-T同样可有出血、贫血、感染、胸骨压痛,肝牌大的临床表现,但它们的原始细胞增多,在RAEB不超过20%,RAEB-T不超过30%; 

 

③风湿热,与急性白血病一样,都是好发于青少年,有骨痛、关节痛、发热、面色苍白、出血特别是鼻出血的表现,主要鉴别在于骨穿检查,白血病可见原始细胞增多; 

 

④特发性血小板减少性紫癜(ITP)可有严重的出血,出血较多时可伴有面色苍白等贫血的表现,但该病较少发热等感染表现,骨穿可见幼稚或颗粒型的巨核细胞增多,但无白血病细胞增多,粒系、红系基本正常。

 

教师:该病人应如何治疗?

 

实习医生G:急性白血病的治疗手段有:①支持疗法;②化学治疗;③髓外白血病的防治;①骨髓移植。支持疗法包括防治感染:强调口腔、鼻腔、皮肤及肛门周围的清洁卫生,化疗后的发热大多数是感染引起,必须仔细检查感染灶,如胸部X线照片,反复咽拭子,血尿和大便培养及药敏试验。合理选用抗生素。如粒细胞缺乏合并感染,可用粒细胞集落刺激因子(GCSF)或粒-巨噬细胞集落刺激因子(CM-CSF)。

 

化学治疗的目的是迅速地杀灭白血病细胞,使机体恢复正常造血功能,达到完全缓解,化学治疗分诱导缓解和巩固强化治疗,该病人可用DA方案或HA方案作诱导缓解。 

 

髓外白血病的防治主要是指髓外某些隐蔽之处白血病细胞的消灭,常见的部位是中枢神经系统和睾丸等处,但急非淋患者是否常规做中枢神经系统白血病预防目前尚有争论,但是发生中枢神经系统白血病,则需积极治疗,可用MTX7.5mgm2加地塞米松5~10mg做鞘内注射,每周2~3次,直至脑脊液恢复正常为止。 

 

骨髓移植是目前最有希望治愈白血病的方法之一,但骨髓移植必须在急性白血病经化疗获得完全缓解的基础上才能进行。

 

教师:目前对于M3患者的诱导化疗与一般的急性非淋巴细胞性白血病诱导化疗有所不同,M3患者应先用全反式维甲酸,对白血病细胞诱导分化治疗后再用联合化疗治疗,这是M3化疗中的新进展之一,自把维甲酸应用于M3治疗中,M3患者与化疗相关死亡率明显下降,其缓解率明显提高。但应用维甲酸也有一定副作用,常见的是维甲酸综合征和“三高”症状:高组胺血症、高白细胞血症、高颅内压等,临床上要注意观察其副作用,其副作用可用糖皮质激素治疗,严重者需停药观察。

 

通过该病例的讨论,我们可以学习到 :

 

1)对于有出血、发热、骨痛、面色苍白、胸骨压痛和肝牌大的患者要高度怀疑急性白血病,确诊靠骨髓穿刺涂片检查,需与再障、MDS、风湿热等病鉴别。 

 

2)白血病的出血机制是多方面的,除血小板数量减少外,尚与血小板功能异常、凝血因子异常、白血病细胞浸润等因素有关,M患者出血症状较突出,还与其较易发生DIC有关系。 

 

3)M3的治疗新进展,包括全反式维甲酸的应用,先用20 mg tid x14天,再用治疗急性非淋巴细胞性白血病的化疗方案联合化疗,可明显提高M3的缓解率,减少与化疗相关的死亡率。另外就是三氧化二神10mg,加入500m液体中静脉滴注,连续28天。

 

文 |医谷 二军大 

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